Внутри

Aug 22, 2023

Недавно в субботу утром моя кофемолка развалилась у меня в руках. Обычно это быстрый процесс помола зерен, во время которого я жду, пока свистящий, шершавый звук достигнет нужного тембра. На этот раз, когда я снял крышку, пластиковый корпус машины отломился.

Я мог видеть изнутри мясорубки, как она работает. Ручка на крышке нажимает на пластиковый штифт (обычно скрытый), который приводит в действие переключатель активации двигателя, который заставляет лопасти вращаться. Чтобы все снова заработало, мне пришлось собрать все точно так же, как раньше. Я повозился с выравниванием штифтов, а затем осторожно поставил корпус на место. Гаджет восстановлен!

Я рассказываю все это, чтобы объяснить, почему я был ошеломлен научной статьей, которая недавно попала мне на стол. Исследователи рака из Стэнфордского медицинского университета Робби Майзнер, доктор медицинских наук, Эйдан Таусли и их коллеги реконструировали борющиеся с раком иммунные клетки, называемые CAR-T-клетками, переместив важный виджет из внутренней части клеток наружу. Это странный ход — такой же странный, как если бы они взяли кусок внутренностей кофемолки и приклеили его к внешней стороне крышки.

Но их необычная стратегия увенчалась успехом. Как поясняется в новом исследовании, опубликованном недавно в журнале Nature, инновация команды наизнанку привела к тому, что клетки, убивающие рак, с большей вероятностью сосредоточиваются на опухолях и оставляют в покое здоровые ткани, что является столь необходимым достижением в иммунотерапии рака.

«Мы вообще не ожидали, что это сработает», — сказал Майзнер, доцент кафедры педиатрии. «Мы предположили, что вам нужно использовать что-то, что находится на поверхности клетки, чтобы создать поверхностный рецептор».

CAR-T-клетки, также известные как Т-клетки химерного антигенного рецептора, представляют собой иммунные клетки, созданные для борьбы с раком. Для их изготовления врачи берут иммунные клетки из тела пациента и модифицируют их в лаборатории, добавляя на их поверхность синтетический рецептор, который распознает специфический маркер на внешней стороне опухолевых клеток. Затем они возвращают клетки CAR-T пациенту. Сконструированные клетки путешествуют по крови, связывают раковые клетки, атакуют и уничтожают раковые клетки.

CAR-T-клетки используются в нескольких одобренных FDA методах лечения рака, нацеленных на конкретные формы рака крови, происходящие из лейкоцитов, известных как B-клетки. Несмотря на свою эффективность, у этих методов лечения есть одна загвоздка: CAR-T-клетки охотятся за поверхностными маркерами, которые в изобилии обнаруживаются как на здоровых, так и на раковых B-клетках. Эти методы лечения избавляют от рака, но они также убивают здоровые В-клетки пациента.

«Вы можете жить без В-клеток», — сказал Майзнер. «Вот почему это сработало».

Но поскольку невозможно безопасно дать клетки, которые атакуют, скажем, здоровую ткань печени или легких пациента, разработать CAR-T-клетки для атаки на солидные опухоли в органах пациентов оказалось непросто.

«Исследователи изо всех сил пытались найти что-то, что хорошо работало бы в отношении солидных опухолей», — сказал Таусли, исследователь биологических наук, отметив, что маркеры солидных опухолей схожи со здоровыми тканями. «У них нет одной четкой цели, которую было бы легко достичь».

Возможное решение состоит в том, чтобы создать CAR-T-клетки, которые атакуют только тогда, когда они связывают определенную комбинацию двух разновидностей маркеров клеточной поверхности, поскольку поверхности опухолевых клеток могут нести на своей поверхности другие комбинации молекул, чем здоровые клетки. До сих пор ученые были ограничены тем фактом, что они почти не меняли молекулярные элементы, используемые для сборки CAR-T-клеток, что ограничивало их возможности создания клеток, которые включаются в ответ на комбинации сигналов. Чтобы обойти эту проблему, Майзнер и Таусли начали изучать внутреннюю работу CAR-T-клеток.

Клетки имеют множество движущихся частей, в том числе множество белков, которые передают сигналы с поверхности клетки внутрь. Эти белки действуют как падающая цепочка домино. Рецептор на поверхности клетки обнаруживает начало сообщения, а затем передает его, вызывая небольшие молекулярные изменения внутри клетки. Эти изменения распространяются через длинную последовательность различных белков, каждый из которых вызывает молекулярную модификацию следующего члена этой группы.